¿Cuál es el mejor medicamento para añadir a la Metfomina y lograr un control óptimo de la glicemia en la diabetes tipo 2?

La  Liraglutida (Saxenda, Victoza) y  la insulina  Glargina (Lantus)  superaron a la Glimepirida (Amaryl) y la Sitagliptina (Januvia) como agentes complementarios   a  la   metformina  (es  decir, utilizados  junto con  la metformina) para el tratamiento  de   pacientes con  diabetes tipo 2   en  un  estudio  multicéntrico  realizado en los Estados Unidos de Norteamérica (USA) sobre poco más de 5.000 pacientes con diabetes.

El estudio GRADE se desarrolló durante aproximadamente 5 años en 36 centros de USA para responder la pregunta de investigación de ¿Cuál es el mejor agente de segunda línea para pacientes con diabetes tipo 2 que ya toman metformina?. Dicho de otra forma, qué medicamento debemos añadir a la metformina para lograr un mejor control glicémico en pacientes con diabetes tipo 2. Los resultados de este estudio se presentaron en la 81ª Sesión Científica virtual de la Asociación Americana de Diabetes (ADA). 

Cabe destacar que la comparación incluyó dos medicamentos que se administran por vía oral, la  glimepirida (Amaryl) y la sitagliptina (Januvia), y dos medicamentos inyectables: insulina glargina (Lantus) y la liraglutida (Saxenda, Victoza). El criterio de valoración principal fue el cambio en el nivel de la hemoglobina glicosilada (HbA1c) y el control glicémico general. Los criterios de valoración secundarios incluyeron los cambios en el peso, así como la presencia de complicaciones cardiovasculares, renales, gastrointestinales y de otro tipo.

Durante un período de seguimiento promedio de 5 años, el porcentaje de pacientes que progresaron a una HbA1c confirmada de 7% o más, fueron de 67% entre los pacientes que recibieron insulina glargina (Lantus), 68% para los que recibieron Liraglutida (Victoza), 72% para los pacientes que recibieron glimepirida (Amaryl), y el 77% en los que recibieron sitagliptina (Januvia). Esto quiere decir que un menor número de los pacientes que recibieron Metformina + Lantus (67%) llegó o superó un valor de 7% en su HbA1c en comparación con los que recibieron Metformina + Januvia (77%). Estos resultados, analizados fríamente, no muestran una diferencia asombrosa que representan el advenimiento de un "medicamento game changer" dentro de la combinación que lo hizo mejor y la que lo hizo "peor".

¿Demasiado pronto para las conclusiones o los datos ya están obsoletos?

El objetivo final del estudio GRADE fue ayudar a seleccionar el mejor medicamento a combinar con la metformina en un contexto general, ya que el cuidado de la diabetes no implica enfoque único para todos los pacientes. Por esto, el estudio tuvo el ánimo de llenar un vacío en las pautas de manejo farmacológico de la diabetes tipo 2.

De forma general, los resultados del estudio sugieren que futuras pautas de manejo podrán incluir el uso de insulina como una alternativa junto a la metformina, o que incluso, una sulfonilurea como la glimepirida es una opción razonable para combinar con la Metformina, sobre todo para pacientes con recursos limitados. Por otro lado, el estudio coloca en tela de juicio el uso de los inhibidores de la Dipeptidil-peptidasa-4 (Januvia, por ejemplo) debido a su costo/beneficio en comparación con tratamientos mas económicos como la glimepirida.

Finalmente, cabe señalar que este estudio se ha quedado corto al no incluir un grupo de pacientes tratados con Metformina + un inhibidor de SGLT2. De hecho, para muchos autores, la omisión de ese "nuevo" grupo de medicamentos significa que los datos del estudio GRADE ya están obsoletos". Sin embargo, debe recordarse que hace 8 años los inhibidores orales de los co-transportadores SGLT2 no eran "medicamentos bien establecidos" para el tratamiento de la diabetes tipo 2, fecha en la que se inició la selección de pacientes (2013), y los investigadores se mostraron cautelosos a la hora de incluir un medicamento muy nuevo poco después de la controversia sobre la seguridad de medicamentos como rosiglitazona (Avandia).

Otra críticas a este estudio implican la falta de potencia estadística para evaluar adecuadamente el impacto de los agentes estudiados sobre los eventos cardiovasculares adversos mayores (MACE) y las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, y por estar demasiado centrado en los EUA Para ser generalizable en otros lugares.

Página web del Estudio Grade: https://grade.bsc.gwu.edu/

Registro del estudio GRADE en Clinical Trials https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01794143